公元前后，匈奴族是蒙古高原的主人，控制了阿爾泰山南北、天山南北以及河西廣大地區。匈奴失勢后，鮮卑等民族崛起。南北朝時，突厥族建立了從蒙古高原到哈薩克丘陵的東西突厥汗國，取代匈奴人控制了北方草原絲路。
突厥是六世紀中葉在我國西北興起的游牧民族，北周對突厥“歲給繒、絮、錦、彩十萬段”，北齊時，“懼其寇掠，亦傾府藏以給之”，突厥貴族每年坐收絲綢數十萬段，并將其中的大部分通過草原之路運往西域、中亞、波斯和羅馬帝國（拜占廷帝國）等地。
公元七世紀三、四十年代，回紇在漠北興起，強制以馬匹換取唐代的絹，從而獲得大量的絲綢，史書稱之為“絹馬交易”。正如白居易“陰山道”中所說：“五十匹縑易一匹，縑去馬來無了日”，“每至戎人送馬時，道旁千里無纖草”。《新唐書·食貨志》記載：代宗時（公元763~779年）回紇歲送馬十萬匹，酬以縑、帛百余萬匹。回紇人把大部分多余的絲綢通過草原之路運往西域、中亞。
契丹族所建立的遼王朝與西夏政權，同樣使這條古道發揮作用，他們用從中原掠奪來的絲綢換取西方的珍寶。《宋史》記載：“會無昊請臣，朝廷亦已厭兵，屈意撫納，歲賜繒、茶增至二十五萬。而契丹邀割地，復增歲遣至五十萬。自是歲費，彌有所加”，“景德元年（1004年），契丹統軍撻覽引兵分掠威虜、順安、北平，……（宋與之議和）歲遣契丹銀、絹三十萬”；《遼史·圣守紀》有云：“統和二十二年（1004年）十一月，密請議和，愿歲輸銀十萬兩，絹二十萬匹”。
在這條通道的最南邊，有一條支路曾起過非常突出的作用。即：經河套西行，經居延海，沿河西北山、馬鬃山北麓，至哈密、吐魯番等地，從此西行。在宋、遼、金、西夏對峙時期，其他交通線路均難以順利通過，商人便利用此路線東西往來。
成吉思汗統一蒙古諸部并建立了蒙古汗國后，蒙古騎兵馳騁于亞歐兩洲的廣大地區，沖破了往昔各國的疆界，并在此遼闊的領域內，廣設驛站，把各地聯結了起來，使東西方陸上交通暢行無阻，歷代被各民族割據、阻斷的古絲綢之路重新開通，草原絲路重又煥發青春。
元朝是對蠶絲剝削最為苛重的一個朝代。元太宗八年（1236年）推行絲料之法，“每戶出絲二斤，并隨路絲線、顏色輸于官；五戶出絲一斤，并隨路絲線、顏色輸于本位”。元世祖中統元年（1260年）立十路宣撫司定戶籍科差條例，列出各種戶籍的納絲標準，較以前更為加重，最高的每戶每年須繳絲四斤，這些戶籍分歸諸王、后妃、公主統領。這些王公貴族把大量的絲綢用來調換西方的黃金、首飾、珍珠等物品。因此，在草原之路上奔向西方貿易的，大部分為官家子弟。
